Depuis 1994 et la publication de la première étude randomisée 4S, les bénéfices cardiovasculaires des statines, et notamment celui d’une baisse profonde et maintenue dans le temps du LDL-C (ou de l’ApoB), ne sont plus à démontrer.

La "Cholesterol Treatment Trialists" (CTT) Collaboration (1) avait démontré que l’atteinte de taux de LDL-C plus bas était associée à une réduction supplémentaire des événements cardiovasculaires majeurs (ECM). En effet, une réduction absolue de 1 mmol/L (38,7 mg/dL) du LDL-cholestérol entraîne une diminution proportionnelle d’environ 20% du risque relatif d’ECM, indépendamment du niveau initial de LDL-C, en conservant à l’esprit que la réduction du risque absolu (RRA) est d’autant plus marquée que le niveau initial du LDL-C est élevé et/ou que des comorbidités sont présentes (atteinte coronarienne multitronculaire, atteinte polyartérielle, association à un diabète). Plus récemment encore, les études FOURIER, FOURIER OLE et ODYSSEY Outcomes ont renforcé le niveau de preuve de ce concept initial.

Ces données ont donc conduit à une intensification thérapeutique, avec notamment la nécessité de prescrire des statines à fortes doses ± ézétimibe pour atteindre des réductions de l’ordre de 50 à 65%, avant même d’envisager une mise sous anti-PCSK9 selon la stratégie actuelle d’escalade progressive recommandée par l’ESC (2).

Nous nous retrouvons donc dans une situation où, en prévention primaire comme en prévention secondaire, de nombreux patients nécessitent des doses importantes de statines. Cependant, les médecins restent réticents à initier ou poursuivre ce traitement en raison de potentiels effets secondaires largement relayés auprès du grand public, notamment par voie médiatique depuis quelques années.

Le risque est alors de ne pas introduire de traitement assez tôt chez des patients chez qui le bénéfice est pourtant clairement démontré sur la réduction du risque de MACE et/ou de ne pas intensifier, situation fréquente rapportée dans les registres internationaux.

La première crainte était celle d’un risque d’AVC hémorragique lié à une réduction excessive du LDL-C. Celui-ci semblant non significatif chez les patients sans antécédent de maladie cérébrovasculaire sur des méta-analyses récentes, et les données récentes d’ODYSSEY Outcomes et FOURIER ont montré des bénéfices chez les patients avec AVC de nature athérosclérotique (3).

Les deux autres effets correspondent à ceux déjà bien documentés, à savoir les effets indésirables liés aux atteintes musculaires modérées (4) ainsi que le sur-risque déjà décrit de diabète incident (5), en particulier chez les patients présentant une intolérance glucidique ou des paramètres glycémiques proches des seuils diagnostiques avant l’initiation du traitement.

D’autres signaux, issus principalement d’études observationnelles, ont suggéré une association possible avec de nombreux effets indésirables (6–10), notamment la dysfonction hépatique, la dépression, les troubles cognitifs et du sommeil, l’insuffisance rénale, la pneumopathie interstitielle et la pancréatite.

C’est dans ce contexte actuel que ce même groupe de travail vient de présenter une nouvelle étude dans The Lancet : « Assessment of adverse effects attributed to statin therapy in product labels: a meta-analysis of double-blind randomised controlled trials ». Cette méta-analyse représentant théoriquement le plus haut niveau de preuve (Grade A).

Celle-ci a rassemblé et comparé 19 trials comparant statine versus placebo (123 940 participants, median follow-up 4,5 years [IQR 3,1–5,4]).

Parmi les 66 effets secondaires précédemment suspectés et rapportés, seuls 4 ont été significativement et statistiquement associés aux statines (FDR significatif) – figure 1.

Le premier concerne les anomalies des transaminases hépatiques, avec un excès absolu faible mais significatif : 0,30%/an (statine) versus 0,22%/an (placebo), RR 1,41 (1,26–1,57). Le second concerne les autres anomalies des tests hépatiques : 0,25%/an versus 0,20%/an, RR 1,26 (1,12–1,41), soit un excès absolu combiné (tests hépatiques) de +0,13%/an. L’effet est dose-dépendant lorsqu’on compare les statines de forte intensité à celles de plus faible intensité.

Aucun excès significatif n’a été observé par ailleurs, contrairement à ce qui avait été rapporté précédemment dans la littérature concernant :

• Troubles cognitifs
• Dépression
• Troubles du sommeil
• Dysfonction érectile / sexuelle
• Neuropathie périphérique
• Insuffisance rénale aiguë
• Pneumopathie interstitielle
• Composition du sédiment urinaire
• Œdème

Les données de cette étude sont rassurantes et confirment une balance bénéfice–risque nettement favorable des statines. Il est essentiel de rassurer les patients afin de favoriser leur adhésion à une stratégie préventive efficace, notamment en expliquant que les douleurs musculaires les plus fréquentes sont le plus souvent modérées et adaptables au traitement.

Figure 1. Effect of statin versus placebo on events listed in statin SmPCs, subdivided by component parts